窘迫的生活让单亲母亲萨拉（劳伦·格拉汉姆 Lauren Graham 饰）不得不带着两个孩子德鲁（迈尔斯·赫尔泽 Miles Heizer 饰）和安泊（梅·惠特曼 Mae Whitman 饰）搬回了父母位于伯里克的老房子里，在这里等待着她的，是她许久未曾谋面的兄弟姐妹们以及他们生活中的一大堆烦心事。

特托（杰瑞·费拉拉 Jerry Ferrara 饰）是文森特的管家，忠恳老实的他没有别的念头，只想一门心思的过好眼前的生活。艾里克（凯文·康诺利 Kevin Connolly 饰）是文森特最好的朋友，他时常会给文森特提出些一针见血的建议。阿里（杰里米·皮文 Jeremy Piven 饰）是文森特的经纪人，他常常和艾里克就某些事情上发生分歧。

文斯在宣传他的新电影时必须获得执照。劳埃德要求升职。埃里克考虑自己买房子。

格蕾成功生娃，韦伯触电待救，胖C发现AC出轨情感危机，杨和欧文感情不甚乐观，四月继续纠结小黑。第二代实习医生遇到重大考验，生离死别，真情初现……

ABC宣布续订《实习医生格蕾》第16季、第17季。

第五年的住院医师会在一年中的第一天回来，这将决定他们的职业生涯：梅雷迪思面临篡改德里克临床试验的后果，并在医院终止治疗；在西雅图中部出现一个巨大的天坑后，April试图以首席居民的身份登上榜首；而克里斯蒂娜和欧文在他们的选秀比赛上仍有分歧。。。

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德里克斯濒临死亡的经历导致鲁莽行为；枪击事件发生后，梅雷迪思难以获得手术许可，而克里斯蒂娜和欧文将他们的关系提升到了一个新的水平。

从第 1 天到第 13 天，Seattle Grace 的每个人都为拯救 Izzie 和 George 的生命而战，然后处理善后事宜。在其他地方，亨特治疗双截肢，亚利桑那州有一名青少年出现痛苦的生长突增。